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Revue sur le traitement des tumeurs cérébrales

Le traitement des tumeurs cérébrales devient de plus en plus intéressant pour les professionnels de la santé. Les stratégies de traitement pour le système nerveux central et l’avancement thérapeutique nous amènent de nouvelles stratégies pour traiter ces tumeurs.

Les tumeurs cérébrales peuvent être grossièrement classées en primaires ou secondaires. Une tumeur primaire se dit d’une tumeur provenant du tissus cérébral (gliome) tandis qu’une tumeur secondaire provient d’un endroit différent du système nerveux central (SNC).

Cet article discute des approches thérapeutiques des tumeurs cérébrales chez l’adulte.

Tumeur cérébrale primaire

Nous reconnaissons essentiellement trois différents types de gliomes selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé : les astrocytomes, les oligodendrogliomes et les oligo-astrocytomes (ou tumeur mixte). Ces tumeurs sont ensuite classifiées par sous-groupes, surtout les astrocytomes, et par grade histologique. Le grade, qui correspond au comportement de la tumeur, permet d’orienter le traitement et de prédire la survie du patient. Pour les tumeurs astrocytaires, nous utilisons un système en quatre gradations tandis que pour les oligodendrogliomes et les tumeurs mixtes, nous utilisons un système en deux gradations (tableau 1).

Un gliome typique évolue selon un continuum d’agressivité, déterminé par sa différenciation cellulaire. Le système de gradation permet d’ estimer grossièrement ce continuum en estimant le comportement biologique de la tumeur.

Tumeur cérébrale secondaire

Le compartiment intracrânien est un site fréquent de métastases. La présence de métastases intracrâniennes produit un impact particulier, puisque comparativement aux autres organes comme les poumons et le foie, les lésions cérébrales sont plus invalidantes et ont tendance à être rapidement fatales si elles ne sont pas traitées. Parce qu’elles sont situées au niveau du cerveau et qu’elles ont tendance à croître rapidement avec beaucoup d’oedème (enflure), l’évolution clinique a tendance à être très rapide et peut être estimées en terme de jours ou de semaines. Qui plus est, l’atteinte neurologique atteint, en plus de l’intégrité physique, l’intégrité psychique.

Présentation clinique

Les tumeurs cérébrales peuvent présenter deux types de signes et de symptômes : ceux en relation avec l’effet de la lésion sur le tissus avoisinant et ceux en relation avec l’augmentation de la pression intracrânienne. Les premiers sont directement reliées à la localisation de la tumeur dans le tissus cérébral et ont tendance à produire une diminution graduelle des fonctions neurologiques dans un domaine particulier (ex. : mémoire, jugement, langage, personnalité, champs visuels, fonctions motrices, fonctions sensorielles et plusieurs combinaisons de ces derniers). Les seconds sont un complexe non spécifique de signes et symptômes produits par l’augmentation de la pression dans le compartiment intracrânien. Cette augmentation de pression est causée par la lésion elle-même et l’oedème qu’elle produit. Ce complexe de symptomes peut se présenter sous forme de maux de tête, nausées, vomissements, vision double, vision embrouillée et, dans les stades avancés, par une altération de la conscience. Une convulsion peut aussi être le premier symptômes chez environ 15 à 25% des patients. Bien que ce soit rare, un déficit neurologique subit, aux allures d’un accident cérébro-vasculaire (ACV), peut survenir en conséquence d’une hémorragie ou de la compression d’un vaisseau par la tumeur (tableau 2).

Diagnostique radiologique

Quand un diagnostique de tumeur cérébrale est suspecté, une technique d’imagerie devrait être exécutée pour confirmer l’hypothèse et pour recueillir le plus d’informations sur la tumeur. Deux outils sont utilisés : la tomographie axiale (CT Scan) et la résonance magnétique (IRM). Bien qu’elle soit un outil très utile, la tomographie axiale n’est pas aussi précise (spécificité et sensibilité) que la résonance magnétique. La résonance magnétique est supérieure à la tomographie axiale sur presque tous les aspects, sauf dans les cas d’hémorragies.

Le diagnostique chirurgical et la chirurgie de décompression

Gliomes

La chirurgie est une étape essentielle pour établir un diagnostique à partir d’un échantillon tumoral. Deux approches différentes peuvent être proposées au patient, tout dépendant du caractère invasif de la tumeur, de sa localisation et de l’état fonctionnel du patient. La première est la biopsie et la seconde est la chirurgie excisionnelle de décompression (c’est-à-dire enlever la tumeur de façon mécanique). Le type de tumeur suspecté va grandement diriger la décision.

Il est reconnu que les tumeurs primaires (gliomes), tout dépendant de leur grade, sont très infiltrantes dans le tissus cérébral et ne présentent pas de différences observables macroscopiquement avec le tissus sain à la marge de la résection. Les deux exceptions sont les astrocytomes pilocytiques et probablement les astrocytomes protoplasmiques. L’infiltration du tissus sain par la tumeur a été démontrée surtout chez les tumeurs de haut grade.

Cependant, la chirurgie excisionnelle de décompression est indiquée lorsqu’elle est faisable et lorsque le patient a un statut fonctionnel acceptable. La chirurgie permet de diminuer l’effet de masse, de diminuer les besoins en stéroïdes (décadron), de diminuer les symptômes et de prolonger la survie. De plus, le patient pourra tolérer et bénéficier de meilleure façon du traitement adjuvant (complémentaire à la chirurgie), soit la radiothérapie ou la chimiothérapie.

Même si elle n’est pas curative, l’importance de la chirurgie décompressive ne doit pas être sous-estimée. La durée de survie chez les patients avec des tumeurs cérébrales primaires est corrélée positivement avec l’étendue de l’excision. Dans les cas où la chirurgie n’est pas indiquée, une biopsie devrait être pratiquée.

Métastases

Une excision totale est la procédure de choix chez les patients avec une métastase simple. Dans le cas de métastases multiples, une excision totale peut être proposée tout dépendant de leurs localisations, leurs nombres, l’âge, la condition du patient et le site primaire impliqué. Dans le cas contraire, lors de métastases multiples chez les patients où l’on ne connaît pas le site primaire, une biopsie peut être indiquée dans le but de connaître le diagnostique pathologique de la tumeur.

La radiothérapie

Pour les gliomes de bas grade : Les récentes études n’ont pas montrés de bénéfices à la radiothérapie précoce pour les gliomes de bas grade. Au contraire, une diminution des fonctions cognitives a été rapportée. Les médecins sont maintenant plus alertes quant aux différents effets de la radiothérapie et ont tendance à la retarder dans le temps. Certains auteurs sont d’avis qu’une diminution de la dose totale, de la fraction quotidienne et de l’étendue du champ de radiation peuvent éliminer les complications sérieuses du SNC. Cependant, même en suivant ces procédures, certaines études ont raporté des déficits neurologiques chez les patients.

Un suivi à long terme chez les patients irradiés pour un gliome de bas grade a montré des troubles de mémoire, une démence globale progressive, de l’apathie et des changements de personnalité. Il peut aussi se produire des problèmes dans la démarche et la coordination.

Donc, dans ce contexte, la radiothérapie doit être retenue, mais comme traitement final, à moins que la lésion progresse malgré son histologie de bas grade. Son rôle dans les gliomes de bas grade, même dans les excisions incomplètes, n’a jamais été prouvé, d’autant plus que ses effets négatifs sont de plus en plus documentés et apparents.

Pour les gliomes de haut grade : La radiothérapie est un traitement efficace pour les gliomes malins, mais les résultats sont limités par la résistance de ces tumeurs à la radiothérapie et par la faible tolérance du SNC aux radiations.

La radiothérapie a été prouvée comme augmentant la survie chez les patients avec gliomes anaplasiques par le Brain Tumor Study Group dans une étude randomisée en 1978. Dans cette étude, une radiation totale du cerveau a été administrée à une dose de 50 Gy à 60 Gy (à noter que cette technique a été remplacée, depuis quelques années, par une radiation partielle du cerveau, ce qui amène les mêmes bénéfices pour la survie des patients en diminuant les risques neurocognitifs lors de la survie à long terme). Traditionnellement, les déficits neuro-cognitifs chez les patients demeuraient occultes puisque la survie était moins longue qu’aujourd’hui. Cependant, avec l’amélioration dans le traitement de ces maladies (oligodendrogliome, entre autre) de plus en plus de cas de survivant à long terme ont été rapportés, et les effets neuro-cognitifis des traitements de radiothérapie chez ces patients sont devenus plus évidents.

Depuis qu’une étude a prouvé que les oligodendrogliomes anaplasiques répondent très bien à la chimiothérapie, une nouvelle vague d’intérêt est née pour la différenciation de ces lésions des autres gliomes malins, puisqu’une survie plus grande peut être atteinte chez les patients avec ce type de lésions. De plus, certains rares cas de glioblastomes multiformes avec des taux impressionnant de survie ont été reportés dans la littérature.

La radiothérapie est considérée comme un standard dans le traitement des tumeurs cérébrales primaires malignes. Cependant, ses bénéfices pour les oligodendrogliomes anaplasiques et pour les tumeurs mixtes n’ont jamais été prouvés. Alors, même pour les tumeurs cérébrales primaires malignes, la radiothérapie demeure controversée.

Pour les maladies métastatiques du SNC : Chez les patients qui ne peuvent être opérés, une combinaisons de stéroïdes et de radiation aide à contrôler les symptômes. Après une chirurgie, une radiation de tout le cerveau est habituellement administrée, spécialement pour les cancers des poumons, car des micro-métastases peuvent peupler le tissu cérébral, invisible aux limites de détection des modalités actuelles. L’utilisation de la manipulation de la barrière hémato-encéphalique pour augmenter la distribution de la chimiothérapie (voir plus bas) peut être une façon d’éviter la radiation chez certains patients. Cette technique est encore sous investigation mais démontre, à ce jour, des résultats convaincants. (figure 1-3) (voir publications)

Chimiothérapie et la barrière hémato-encéphalique

Dans le but d’améliorer ce qui était considéré comme un mauvais pronostique dans le traitement des gliomes malins, la recherche a longtemps examiné les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante, mais avec des succès limités. Qui plus est, la plupart des études de phase 2 ont montré une réponse faible et de courte durée. Plusieurs études ont plaidé contre l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante chez ces patients, argumentant que la faible augmentation de la survie était limitée par la diminution de la qualité de vie des patients attribuables aux effets secondaires.

En 1988, Cairncross et Macdonald ont reportée une série de 8 patients consécutifs avec oligodendrogliomes malins récurrents ayant reçu de la chimiothérapie systémique. Exceptionnellement, tous ces patients ont répondu à la chimiothérapie. Depuis cette découverte, il est maintenant admis que les oligodendrogliomes agressifs, les oligodendrogliomes anaplasiques et les tumeurs mixtes sont chimiosensibles. Un sous-type de ces tumeurs, portant une anomalie génétique, la délétion 1p, est particulièrement sensible à la chimiothérapie.

Pour ce qui est des tumeurs astrocytaires, certaines études ont démontré que la chimiothérapie adjuvante suivant la chirurgie prolonge la survie dans un groupe de patients sélectionnés, mais de façon modeste. La grande majorité des patients ne sont pas guéris. Dernièrement, une étude phare a démontré que la combinaison d’une petite dose quotidienne de témozolomide (témodal 75 mg/m2) avec la radiothérapie produisait une amélioration significative dans la survie des patients exposés à cette modalité, comparativement aux patients exposés à la radiothérapie seule. Cette amélioration demeure toutefois modeste (15 mois de survie moyenne, comparativement à 12 mois dans l’autre groupe).

Le succès thérapeutique limité dans le traitement des néoplasmes du SNC avec la chimiothérapie est attribué à deux facteurs : la résistance naturelle ou acquise des cellules tumorales à la chimiothérapie et les problèmes d’acheminement reliés à la barrière hémato-encéphalique (BHE).

La BHE est un obstacle bien connu dans l’acheminement des médicaments et elle est exclusive au SNC. La BHE est située au niveau des cellules des petits vaisseaux sanguins du cerveau appelés capillaires.

Les cellules des capillaires ont certaines caractéristiques morphologiques qui sont à la base de la BHE. Cette barrière empêche le passage du sang au tissus cérébral de certains composés ayant un poids moléculaire supérieur à 180 Daltons. La plupart des chimiothérapies ont un poids moléculaire entre 200 et 1200 Daltons.

Le concept d’ouverture de la BHE découle de ces observations. Cette procédure permet d’ouvrir la barrière pour ensuite s’en servir comme porte d’entrée à une chimiothérapie intra artérielle, ce qui augmente la concentration de l’agent thérapeutique qui atteint la tumeur d’un facteur pouvant atteindre 100 fois.

Après qu’une série d’études de phase 1 aient été complétées avec succès, les études de phase 2 ont été initiées et sont toujours en cours. En utilisant une techniques standard d’ouverture de la barrière pour améliorer l’acheminement de la chimiothérapie selon trois protocoles, plus de 3000 procédures ont été effectuées chez plus de 300 patients au sein du consortium d’ouverture de la BHE – une entité comportant six universités coordonnée par le Oregon Health Sciences University. L’Université de Sherbrooke est la seule institution canadienne participant à ce consortium et offrant cette modalité de traitement à ses patients, et ce depuis Octobre 1999.

Avec un taux de complications bas, cette technique a été appliquée avec succès chez des patients avec des lymphomes du SNC, certains patients avec des maladies métastatiques et chez des patients avec des oligodendrogliomes anaplasiques. Des résultats modestes mais intéressants ont été obtenus chez les patients avec astrocytomes malins.

Traitements expérimentaux: Le futur dans le traitement des tumeurs cérébrales.

De nouvelles stratégies sont présentement sous investigations pour les patients avec des tumeurs cérébrales malignes primaires. Puisque les astrocytomes sont plutôt chimiorésistants, de nouvelles avenues doivent être explorées. Une visée plus spécifique des cellules néoplasiques lors du traitement devrait diminuer les effets ressentis sur tout le corps. De nouvelles stratégies ont été développées, dont des agents ciblant les vaisseaux sanguins tumoraux, des agents moléculaires ciblant certains récepteurs des cellules tumorales et des agents immunologiques. L’acheminement adéquat de ces molécules au système nerveux central est maintenant possible grâce à différents véhicules dont les manipulations de la barrière hémato-encéphalique.

C’est une ère excitante pour les professionnels de la santé qui traitent des patients avec tumeurs cérébrales et, bien entendu, pour les patients eux-mêmes. Les stratégies d’acheminement du système nerveux central et l’avancement thérapeutique nous amène vers des voies plus efficaces pour traiter ces lésions agressives ce qui sera que bénéfique pour les gens atteints de ces maladies.

TABLEAU 1

Système de classification simplifié pour les gliomes

Grade	Astrocytomes	Oligodendrogliomes et Tumeurs mixtes
1	Astrocytome pilocytique (souvent une lésion pédiatrique)	Olidodendrogliome / Tumeur mixte
2	Astrocytome de bas grade	Oligodendrogliome anaplasique / tumeur mixte anaplasique
3	Astrocytome anaplasique	----------
4	Glioblastome multiforme	----------

TABLEAU 2

Symptômes des tumeurs cérébrales

Déficit neurologique progressif : compression tumorale locale ou infiltration (68%)
Augmentation de la pression intracrânienne (45%)
Convulsion (15% à 25%)
ACV : vascularisation compromise par la compression tumorale ou la une hémorragie originant de la tumeur (moins de 10%)